DTA (Alzheimer): Hipotesis amiloidea

Las placas seniles descritas por Alois Alzheimer en su artículo, son resultado de la acumulación y precipitación anormal de péptido βA fuera de la célula. Debido a su mayor agregación e insolubilidad el Aβ42 es más abundante en las placas que el Aβ40. La clasificación más utilizada es la morfológica, que distingue entre dos tipos de placas: las difusas y las densas, según su capacidad de tinción con Rojo Congo y Tioflavina-S. Ésta división es relevante en la enfermedad de Alzheimer, ya que las placas densas tioflavina-S positivas están asociadas con: efectos deletéreos en el neuropilo, incremento de la curvatura y distrofia de las neuritas (axones y dendritas), pérdida de sinapsis y de neuronas, y activación y reclutamiento de astrocitos y microglia. Las placas difusas están presentes en el cerebro de personas mayores cuyas capacidades cognitivas están intactas, por el contrario, las placas densas (particularmente aquellas con distrofia en las neuritas) solo se encuentran en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, los límites entre el envejecimiento normal y la demencia de Alzheimer no están claros, pues hay personas con capacidades cognitivas conservadas en las que se pueden encontrar depósitos de amiloide. Estudios en microscopio electrónico revelan que la estructura de las placas densas está compuesta por una masa central de filamentos extracelulares que se extienden radialmente hacia la periferia. Es en la periferia donde se mezclan con neuritas distróficas (procedentes de neuronas, astrocitos y microglía destruidos), que pueden ser tioflavina-S positivas. Las neuritas distróficas asociadas a las placas son la evidencia más notoria de neurotoxidad inducida por el βA. Las neuritas distróficas pueden ser inmunorreactivas para la APP, debido a anormalidades en su citoesqueleto. Estas anormalidades pueden llevar a una interrupción del transporte axonal y por lo tanto a una acumulación de mitocondrias y vesículas sinápticas (lo que las hace positivas para porina mitocondrial y cromogranina-A). Además algunos axones distróficos contienen marcadores de neurotransmisores (acetilcolina, glutamato o GABA). Finalmente, las neuritas distróficas se pueden visualizar con estudios inmunohistoquímicos para ubiquitina y proteínas lisosomales, que nos indica que en ella hay un intento de degradar la acumulación anormal de proteínas y organelos. Una expresión menos evidente de los cambios en las neuritas mediados por las placas es el incremento en la curvatura de aquellas neuritas que están localizadas en la proximidad de las placas densas.